Kolşisin İntoksikasyonu

Yakın tarihteki üzücü bir olay neticesinde, kolşisin intoksikasyonu konusunda bilgi eksikliği hissettim ve bu konuda biraz okumam gerektiğini düşündüm. Bu konuda başta biz acil hekimleri olmak üzere, yolu bu kritik hasta grubu ile kesişen tüm meslektaşlarımın bu konuda bir nebze de olsa bilgi sahibi olabilmeleri umuduyla, bu yazıya yer vermeye karar verdim.

İlk başta, Life in the Fastlane‘da ne diyor bir bakma gereği hissettim:

Kolşisin, alım sonrası pik seviyeye 30-120 dk’da ulaşıyor ve eliminasyon yarı ömrü, aşırı alım halinde 30 saate dek uzayabiliyor.

Yazının devamında, LIFT’den alıntılara da yer vereceğim. Gelelim okuduğum makaleye:

Kolşisin, alkaloid yapıda olan ve 150 yılı aşkın bir süredir gut hastalığının tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

Kolşisin ayrıca, ailevi akdeniz ateşi (AAA) hastalığında atakları önlemek amacıyla; primer biliyer siroz, amiloidoz ve kondiloma akuminata gibi birçok hastalığın tedavisinde de kullanılmaktadır.

Kolşisin intoksikasyonu nadir görülmektedir. Ancak, terapötik dozlarda veya suisid amaçlı yüksek doz alımında ölümle sonuçlanabilen şiddetli toksik etkiler görülebilmektedir.

Kolşisin oldukça dar bir terapötik aralığa sahiptir.

Erişkinlerde 0,5-2 mg/gün, çocuklarda ise 0,5 mg/gün dozlarında kullanımı önerilmektedir.

Kolşisinin 0,5-0,8 mg/kg dozunda alımı şiddetli toksik etkiler oluştururken, 0,8 mg/kg’dan daha yüksek dozlarda veya toplam 40 mg üzerindeki dozlarda alımı genellikle ölümcül seyretmektedir.

Okuduğum makaledeki iki vakayı inceleyecek olursak:

Olgu 1: AAA tanılı, 45kg ağırlığüındaki 28 yaşındaki kadın hasta, suisid amaçlı 50 draje kolşisin (Colchium dispert draje 0,5 mg) alımından 12 saat sonra bulantı ve kusma şikayetleri ile getirilmiş. Hastaya gastrik lavaj yapılmış ve ardından taburcu edilmiş. Şikayetlerinin devamı üzerine başka bir sağlık merkezine başvurmuş. Acil serviste nazogastrik (NG) sonda ile aktif kömür (AK) verilmiş, takip amaçlı yoğun bakıma (YBÜ) yatırılmış. Gelişinde bilinci açık, koopere ve oryante imiş. Barsak sesleri hiperaktifmiş. Diğer sistem muayeneleri doğalmış. TA 94/68 mmHg, Nb 118/d, SS 16/dk ve ateş 36,5C imiş. Santral katater takılmış, sıvı resüsitasyonu başlanmış. Spontan solunumda 2 L/dk oksijen (O2) desteği sağlanmış. Alım üzerinden 24 saatten uzun süre geçtiği için AK tek doz olarak (1 gr/kg) tekrarlanmış. Gelişindeki AST 271 U/L, ALT 63 U/L, CK 331 U/K, INR 1.8, Hb 12,3 g/dL, WBC 27 bin/UL ve PLT 400 bin/UL imiş. 4.günde ALT 275 U/L, AST 127 U/L, CK 892 U/L olmuş. 2.günde Hb 8,1 ve 4.günde 7,4 g/dL olmuş. Yine 2.günde PLT 61 ve 4.günde 50 bin/UL olmuş. Bunlara ek olarak hastada hipokalemi (2,8 mg/dL) ve hipokalsemi (6,8 mg/dL) gelişmiş ve replasman yapılmış. Takibin ilk 8 gününde Hb ve PLT değerlerinin düşmesi ve pıhtılaşma testlerinin bozulması üzerinde çoklu sayısa eritrosit süspansiyonu (ES), aferez trombosit ve taze donmuş plazma (TDP) uygulanmış. Tam kan sayımında pansitopeni nedenli granülosit stimüle edici faktör (G-CSF, Filgastrin) 24 saat ara ile subkutan (SC) yolla 0,5 MIU (5 mcg/kg) dozunda iki kez uygulanmış. Takibin 4.gününde solunum sıkıntısı gelişmesi nedenli entübe edilmiş. Entübasyonla eş zamanlı solunum sekresyon kültüründe Acinebacter baumannii üremesi olmuş ve kolistin tedavisi başlanmış.  Çekilen toraks BT’de bilateral dağınık yerleşimli buzlu cam dansitesinde infiltrasyon alanları saptanmış. Takibin 9.gününde laboratuar değerleri normal sınırlara yaklaşmış ve solunumu düzelmiş, ekstübe edilerek spontan solunuma ayrılmış. Takibin 16.gününde alopesi başlamış ve kısa sürede total alopesi gelişmiş. 20.günde tedavisi tamamlanmış ve şifa ile taburcu edilmiş.

Gelelim diğer vakaya:

Olgu 2: 33 yaşında, 55 kg kadın hasta, yakınının AAA nedenli kullandığı Colchium dispert 0,5 mg drajeden suisid amaçlı 89 adet içtikten 1 saat sonra acil servise getirilmiş. AS’te mide lavajı (GL) ve AK uygulanmış ardından YBÜ’ne yatırılmış. Gelişinde bilinci açık, koopere ve oryante imiş. Abdominal bölgede ağrısı varmış ve dinlemekle barsak sesleri hiperaktif bulunmuş. Gelişinde diyaresi varmış. TA 110/70 mmHg, Nb 85/dk, SS 17/dk ve ateş 36,5C imiş. Gelişinde ALT 691 U/L, AST 318 U/L, CK 115 U/L, INR 4.11, Hb 14.4 bin/UL, WBC 25.2 bin/UL ve PLT 226 bin/UL imiş. 2.günde ALT 754 U/L, AST 324 U/L olmuş. CK değerleri 6.günde 1149 U/L’ye yükselmiş. Hb 2.günde 10,2 ve 4.günde 7,9 g/dL olmuş. WBC değerleri 2.günde 6.6 ve 4.günde 0.8 bin/UL ve PLT değerleri ise 2.günde 33 bin/UL ve 4.günde 18 bin/UL olmuş. Hastaya 2 L/dk O2 desteği sağlanmış. AK uygulaması 0,5 gr/kg’dan 6 saatte bir 24 saat boyunca tekrarlanmış. Takibin 6.gününde KCFT yüksekliği olan ve karın ağrısı şikayeti artan hastaya batın BT çekilmiş ve hepatomegali saptanmış. Karın ağrısı ile eş zamanlı solunum sıkıntısı başlayan hastanın toraks BT’sinde bilateral pnömoni ile uyumlu konsolidasyon alanları, pelvral effüzyon ve atelektazik alanlar saptanmış. Solunum sıkıntısının artması nedenli entübe edilmiş. Sekresyon kültüründe metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokok üremesi üzerine linezolid tedavisi başlanmış. Bu hastaya da çoklu sayıda ES, aferez trombozit ve TDP verilmiş. 14.günde ekstübe edilen, laboratuvar değerleri normale dönen hastada alopesi başlamış. Hasta 21.günde şifa ile taburcu edilmiş.

Makalede kolşisin ve intoksikasyonu hakkında verilen bilgiler ise şu şekilde:

Kolşisin, çok eski ve iyi bilinen, nötral lipofilik alkaloid yapıda, ılımlı anti-inflamatuar ve güçlü mitoz engelleyici özellikleri ile başta gut ve AAA olmak üzere birçok romatolojik hastalığın tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

Kolşisin, anti-inflamatuar etkisini nötrofil mobilitesini ve aktivitesini bozarak göstermektedir.

Ayrıca, ürik asit kristallerinin depolanmasını ve hücresel mitozu engellemektedir.

Kolşisin, intrasellüler tübül proteinlerine bağlanarak mikrotübüler ağda bozulma oluşturmakta ve bunun sonucunda golgi aparatına protein alımı, endositozve ekzositoz azalmaktadır.

Hücre yapısının değişmesi ile sellüler motilite deprese olmakta ve mitoz durmaktadır.

Kolşisinin mitozu engelleme özelliğinden dolayı hüresel döngünün hızlı olduğu gastrointestinal ve kemik iliği gibi organlar toksisiteden daha fazla etkilenmektedir.

Oral yolla alındıktan sonra, gastrointestinal sistemden emilimi hızlıdır. Karaciğerden ilk geçişite metabolize edildikten sonra safra ve feçes yoluyla atılmaktadır. İlacın entero-hepatik sirkülasyona girmesi, etkinin uzamasına neden olmaktadır. Kolşisin %10-20 oranında da böbrekler yoluyla atılmaktadır.

Toksik miktarda kolşisin alımında veya hepatik bozukluğa bağlı deasetilasyon işleminin yeterli olmadığı durumlarda renal atılım oranları da artmaktadır. Ancak hem renal hem de hepatik hastalık varlığında toksisite riski büyük oranda artış göstermektedir.

Kolşisinin non-toksik, toksik ve öldürücü dozları arasında net olarak ayrım yoktur. Total 50-60 mg’lık (1 mg/kg) doz alımından sonra şiddetli toksik etkileri takiben sağkalım olabilirken, 0,5 mg/kg’ın altındaki dozların altında bile kardiyojenik şok ve ölümle sonuçlanabilmektedir.

LIFT’da yer alan doza göre risk sınıflaması şöyle:

  • <0,5 mg/kg: GİS semptomları
  • 0,5-0,8 mg/kg: Sistemik toksisite (mortalite %10)
  • >0,8 mg/kg: Kardiyovasküler kollaps, koagülopati, akut renal yetmezlik (mortalite %100’e varabiliyor).

Çocuklarda 1-2 tablet alımının problem yaratmayacağı belirtiliyor. Daha fazla alımı olan veya GİS semptomları gösteren çocukta ise değerlendirme gerekiyor.

Kolşisin intoksikasyonunda, gastrointestinal, respiratuvar, hematolojik, kardiyovasküler, renal ve nörolojik sistemleri içeren multipl organ etkilenmesi görülmektedir.

Belirti ve bulgular 4-12 saatlik latent periyodun sonrasıda ortaya çıkmakta ve klinik olarak üç fazda incelenmektedir.

Faz 1 (0-24 saat):

  • Komplikasyon:
    • Gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, diyare)
    • Volüm açlığı
    • Lökositoz
  • Tedavi:
    • Gastrik lavaj (GL)
    • İV sıvı replasmanı, şok tedavisi ile birlikte gerekirse vazopressör ajan desteği

Faz 2 (2-7 gün):

  • Komplikasyon:
    • Solunum sıkıntısı
    • ARDS, hipoksemi
    • Kardiyovasküler şok
    • Trombositopeni, DIC
    • Miyelosüpresyon, nötropeni
    • Hiponatremi, hipokalsemi, hipofosfatemi
    • Metabolik asidoz
    • Rabdomiyoliz, miyoglobinüri, oligürik renal yetmezlik
  • Tedavi:
    • O2 desteği, entübasyon ve mekanik ventilasyon desteği
    • Monitörizasyon, santral venöz basınç takibi, vazopressör ajan desteği
    • Kan ürünleri ile replasman
    • Kan kültürü, antibiyotik tedavisi
    • Elektrolit replasmanı
    • Volüm dengesinin korunması
    • Sıvı replasmanı ve diüretik ile zorlu diürez

Faz 3 (1-2 hafta): Hasta bu evreyi atlatırsa tam düzelme umulur.

  • Komplikasyon:
    • Rebound lökositoz
    • Alopesi

FAZ 1:

İlaç alındıktan sonraki ilk 24 saati içermektedir.

Bu fazda gastrointestinal sistem bulguları ile sıvı kaybı, elektrolit bozuklukları ve hipovolemik şok görülebilmektedir.

Tedavide ilaç uzaklaştırma yöntemlerinin yanında sıvı replasmanı ön planda olmalıdır.

İlaç alımından sonraki ilk 1-2 saat içerisinde kolşisinin hızla uzaklaştırılabilmesi için gastrik lavaj ve ardından AK uygulaması önerilmektedir.

Enterohepatik sirkülasyona girmesi nedenli, toksisitenin akut döneminde tekrarlayan dozlarda AK uygulaması faydalıdır.

Bu fazda gerekli sıvı resüsitasyonuna rağmen hipotansif seyreden hastalarda vazopressör tedavi uygulanmalıdır.

Kolşisinin geniş dağılım hacminin olması, proteine yüksek randa bağlanması ve nispeten renal atılımının düşük olması nedeniyle zorlu diürez, hemodiyaliz, hemoperfüzyon yöntemleri etkisizdir.

Hemodiyalizin renal yetmezlik dışında endikasyonu yoktur.

FAZ 2:

İlaç alımından sonra 24-72 saat içerisinde başlar ve yaklaşık 5-7 gün içerisinde sonlanır.

Hayatı tehdit edici komplikasyonlar bu fazda görülür.

Bu fazda kardiyak yetmezlik, aritmiler, hepatik hasarlanma, kemik iliği depresyonu, koagülopati, solunum yetmezliği, renal yetmezlik ve nöromüsküler bozukluklar görülebilmektedir.

Gelişen hipotansiyon 1.fazda volüm kaybına bağlıyken 2.fazda miyokardiyal depresyon ve intravasküler sıvının ekstravasküler alana ekstravaze olması nedeniyle görülebilmektedir. Doğrudan miyokardiyal hasara bağlı kardiyojenik şok gelişimi kötü prognoz belirtecidir.

Kolşisin ayrıca, kardiyak iletimi bozarak aritmilere ve hatta asistoliye neden olabilmektedir.

Elektokardiyografik değişiklikler ST ve T dalga değişiklikleri ve serum Troponin I yüksekliği, akut miyokardiya hasarın göstergesi olabilmektedir ve kardiyovasküler kollaps gelişim riski oluşturmaktadır.

Literatürde, kolşisin intoksikasyonu nedeniyle takip edilen ve takibinde tam av blok gelişen, transvenöz pacemaker’a rağmen arrest olan ve kaybedilen bir vaka bildirilmiştir.

Hepatosellüler hasara bağlı ALT ve AST ile ALP yükselmekte ve sıklıkla hepatomegali görülmektedir. Ancak fulminan hepatit nadirdir.

Lökopeni, trombositopeni ve tüketim koagülopatisi, toksisitenin 4-7.günlerinde en ciddi düzeye ulaşmaktadır. DİK ve sepsis sıklıkla bu fazı komplike hale getirmektedir.

Hematolojik çalışmalar, fibrinojen düzeyinin azaldığını ve fibrin yıkım ürünlerinin arttığını gösterir.

Kolşisin toksisitesinde, G-CSF tedavisi, kemik iliğinde nötrofil üretimini arttırarak tedaviye olmulu katkıda bulunabilmektedir. Fakat toksisiteye bağlı gelişen kemik iliği baskılanması kısa ömürlü olduğundan, sadece hayatı tehdit eden sepsis vakalarında G-CSF tedavisi önerilmektedir.

Solunum sıkıtısı, vakaların yaklaşık 1/3’ünde görülmektedir ve yaygın kas güçsüzlüğünün ve ARDS’nin bir sonucudur.

Kolşisinin ayrıca akciğerlere doğrudan toksik etkiyle kapiller kaçağa neden olduğu düşünülmektedir.

Uzamış hipotansiyon, sepsis ve multiorgan yetmezliği bu sendromun gelişmesinde önemli rol oynamaktadır.

Kolşisin intoksikasyonunda ayrıca hipovolemi, hipoksi ve miyoglobinüriye bağlı renal yetmezlik; hipotansiyon ve hipovolemiye bağlı laktik asidoz, metabolik asidoz yaygın olarak görülebilmektedir.

Bu hastalarda, sıvı kaybına bağlı olarak hipofosfatemi, hiponatremi, hipokalsemi ve hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları da görülebilmektedir.

Mental durum; depresyondan deliyuma, nöbet ve komaya kadar ilerleyen değişiklikler gösterebilmektedir. Periferik nöropati, derin tendon reflekslerinin kaybı, asendan paralizi geç süreçte görülebilmektedir. Tüm bu etkilere, miyelin dejenerasyonunun neden olduğu düşünülmektedir.

Literatürde, 4.5mg kolşisin alımı sonrasında takibinin 6.gününde kaybedilen bir hastanın otopsisinde, rabdomiyoliz ve buna bağlı akut tübüler nekroz neden olarak saptanmış.

FAZ 3:

Rebound lökositoz ve alopesi, derlenme fazının belirteçleridir.

Alopesi, derlenme fazında oldukça sık görülmektedir, derlenmenin tipik belirtecidir ve toksik alımdan sonraki 6-30 gün içinde görülebilmektedir.

Dökülen saçların birkaç hafta içinde yeniden çıkması beklenmektedir.

TEDAVİ:

Kolşisin intoksikasyonunun tedavisi, temelde destek tedavisine dayanmaktadır.

Destek tedavisi, uygun sıvı ve antibiyotik yönetimine ek olarak yakın hemodinamik monitörizasyonu içermelidir.

Hipovolemik şok durumunda, sıvı resüsitasyonuna yanıt alınamadığında vazopressör olarak nöradrenalin öneriliyor.

  • Nöradrenalin dozu:
    • 0,15 mg/kg 50mL %5 dekstroz içerisinde, 1-10 cc/sa (0,05-0,5 mCg/kg/dk)

Kalan ilacın uzaklaştırılması ve entero-hepatik re-sirkülasyona girmesinin önlenmesi için GL ve tekrarlayan dozlarda AK uygulanmalıdır.

AK: >0,5 mg/kg kolşisin almış herhangi bir hastada mümkün olan ilk fırsatta 50 gr (çocuklarda 1 gr/kg) öneriliyor.

Emilimde sağlanan herhangi bir azalmanın hayat kurtarıcı olabileceği belirtilmektedir.

Sekonder enfeksiyon şüphe veya varlığında antibiyotik tedavisi başlanmalıdır.

Kolşisin intoksikasyonu vakasında, entübasyon ve mekanik ventilasyon eşiğinin düşük tutulması öneriliyor.

Entübasyon öncesi hastada kompansatuar respiratuar alkaloz durumu var ise; kardiyovasküler kollapstan korunmak amacıyla 1-2 mmol/kg bolus İV sodyum bikarbonat ve ardından hiperventile etmek, ve gerekirse ek bikarbonat bolusları öneriliyor.

Lökopeni varlığında eğer ulaşılabiliyorsa G-CSF kullanımı göz önünde bulundurulmalıdır.

G-CSF uygulaması, kemik iliğinde nötrofil üretimini hızlandırmasının yanında, sepsis gelişimini de önlemeye yardımcı olmaktadır.

G-CSF tedavisine ek olarak, alternatif seçenek, henüz kullanımı çok sınırlı olmakla birlikte kolşisin spesifik fab fragmanı uygulamasıdır.

Kolşisin spesifik fab fragmanları, kolşisin ile immünize edilmiş hayvanlardan elde edilmekte ve tübüline bağlanmış kolşisinin etkisini tersine çevirerek etki göstermektedir.

Fab fragmanı uygulaması, hayatı tehdit eden hemodinamik anstabiliteyi hızla düzeltebilirken kemik iliği süpresyonu üzerine olan etkisi çok belirgin değildir.

NAC tedavisi:

N-asetil sistein (NAC) tedavisinin, parasetamol toksisitesinde uygulanan protokol dozlarında verilebileceği, bu şekilde kolşisinin endojen anti-oksidanlar üzerindeki inhibitör etkisini, dolayısıyla da hücre yıkımını azalttığı ve faydalı olabileceği öne sürülmüştür. Ancak mekanizması tam olarak aydınlatılamadığı ve bu konuda yeterli çalışma olmadığı için öneri niteliğinde kalmıştır.

Ekstrakorporal eliminasyon yöntemlerinin tedavi sürecine katkısı yoktur.

Eğer alımın üzerinden 24 saat geçmiş ve GİS semptomları yok ise, hastanın taburcu edilebileceği belirtilmektedir.

Sonuç:

Neticede, kolşisin alımı ile başvuran hastayı gerçekten önemsemeliyiz ve latent periyodu aklımızdan çıkarmamalıyız.

 

Kolşisin, terapötik dozlarda ciddi toksik etkiler oluşturabilirken, yüksek doz alımında klinik tablo hafif seyredebilmektedir.

Ayrıca ilaç alımından sonraki latent fazda toksik etkiler görülmezken, 24-48 saat sonra toksik etkilerin hayatı tehdit eden boyutlara ulaşabileceği dikkate alınmalıdır.

Bu nedenle, kolşisin toksisitesi ile başvuran hastalar, alınan doz miktarına ve gelişteki klinik durumuna bakılmasızın mutlaka monitörize edilerek YBÜ’ne izlem altına alınmalıdır.

Umarım bu yazı, kolşisin aşırı alımlarının ne denli tehlikeli olabileceğini ve kolşisin alımı ile başvuran hastaların önemsenmesi gerektiğini gösterebilir.


Kaynaklar:

  1. Zincirlioğlu Ç, Köse I, Özkarakaş H, Şenoğlu N. Kolşisin İnoksikasyonu: İki Olgu Nedeni ile. Turkiye Klinikleri J Case Rep 2016;24(2):180-6.
  2. https://lifeinthefastlane.com/tox-library/toxicant/analgesia-and-anti-inflammatories/colchicine/
  3. Ertuğrul İ et al. Acute colchicine intoxication complicated with complete AV block. Turk J Pediatr. 2015 Jul-Aug;57(4):398-400.
  4. Arslan MN et al. Colchicine-Induced Rhabdomyolysis: An Autopsy Case.Am J Forensic Med Pathol. 2016 Jun;37(2):57-9.
Reklamlar

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Google+ fotoğrafı

Google+ hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap / Değiştir )

Connecting to %s